tratamiento de la tuberculosis

Tratamientos antituberculosos disponibles

En nuestro país se pueden hallar diversos fármacos comercializados con actividad antituberculosa. En España no se dispone de la rifapentina que es un derivado semisintético de la rifamicina. Además, otros principios activos como algunas fluoroquinolonas (levofloxacino, moxifloxacino), aminoglucósidos (amikacina), o el linezolid, se encuentran disponibles con otras indicaciones de comercialización.

Los fármacos que se comercializan en nuestro país con indicación para el tratamiento
de la tuberculosis son:

• Isoniacida
• Rifampicina
• Pirazinamida
• Etambutol
• Estreptomicina
• Otros agentes: otras rifamicinas, quinolonas, protionamida, ácido paraaminosalicílico, linezolid.

      Las principales características de estos fármacos se describe a continuación^111-114:

Isonianicida

La isoniacida posee una marcada actividad bactericida frente a los microorganismos en rápida división. Actúa específicamente sobre el complejo M. tuberculosis y algunas micobacterias no tuberculosas. Carece de actividad sobre otras bacterias, hongos y virus. La acción primaria de la isoniacida es la inhibición de la biosíntesis de los ácidos micólicos, que son componentes lipídicos específicos de la membrana de las micobacterias. Penetra con facilidad en la célula y por ello actúa sobre los bacilos intracelulares. El pH del medio no altera la acción farmacoterapéutica de la isoniacida y por ello posee la capacidad de actuar sobre granulomas caseificantes y cavernas tuberculosas.

La isonicida posee una rápida absorción oral y aproximadamente a las 3 h consigue una concentración plasmática eficaz que se sitúa entre los 1 y 2 microgramos/ml. Debido a su bajo peso molecular se distribuye rápidamente en los líquidos cerebroespinal, pleural y ascítico así como en los órganos y tejidos. Cruza con facilidad la barrera placentaria y la concentración en la leche materna es parecida a la plasmática. El metabolismo es principalmente hepático por acetilación y dependiendo de la capacidad de acetilación, determinada genéticamente, el tiempo de semivida puede variar entre 1 y 6 h. Ello no altera de forma significativa la efectividad de la isoniacida, pero puede aumentar las concentraciones plasmáticas y por tanto incrementar sus efectos tóxicos. Hasta el 95% de la dosis de isoniacida se elimina por orina en la primeras 24 h y una pequeña cantidad por heces.

Los principales efectos adversos son hepáticos y en menor medida los que afectan al sistema nervioso. Los efectos hepáticos se pueden manifestar como una elevación de las enzimas hepáticas autolimitada en cualquier momento del tratamiento y principalmente durante los cuatro primeros meses (10% a 20% de los casos). La neuropatía periférica se relaciona con la dosis y afecta principalmente a pacientes con cierta predisposición (malnutrición, alcoholismo, diabetes, infección por el VIH, insuficiencia renal) (2%). Para evitar este efecto, las presentaciones farmacológicas son, a menudo, en combinación con piridoxina (Vitamina B6). Las personas con una capacidad acetiladora lenta también presentan un mayor riesgo. El responsable de la hepatotoxicidad es el metabolito de la isoniacida. Más raramente puede causar reacciones hematológicas (agranulocitosis, anemia aplásica, eosinofilia), reacciones de hipersensibilidad (hasta un 20% pueden presentar anticuerpos antinucleares a veces con manifestación cutánea.

Rifampicina

La rifampicina bloquea la proliferación de muchas bacterias gram-positivas y gram-negativas, además posee actividad bactericida para los microorganismos en rápida división pero también sobre los que se encuentran en fases de división intermedia o lenta por lo que tiene capacidad esterilizadora. Su principal mecanismo de acción es sobre la enzima RNA polimerasa de las bacterias. Actúa sobre las bacterias intracelulares y extracelulares. Pequeñas mutaciones en los microorganismos sensibles puden dar lugar a cepas resistentes con cierta facilidad. Es un componente esencial de toda pauta terapéutica de corta duración.

La rifampicina presenta una rápida absorción por vía oral que se reduce considerablemente (hasta un 30%) si se administra junto con la comida. Se distribuye ampliamente en órganos y tejidos y atraviesa la barrera hematoencefálica. La concentración en el líquido cefalorraquídeo alcanza hasta un 20% de la concentración plasmática, pudiendo aumentar en caso de inflamación meníngea. El metabolismo es principalmente hepático, mediante desacetilación, dando lugar a su metabolito activo. El tiempo de semivida tras administración oral repetida es de 2 a 3 h, la cual es superior en pacientes con disfunción hepática. Es un potente inductor enzimático del complejo P450 (1A2, 2C9, 2C19 y 3A4). La eliminación principal es por la bilis, y hasta un 30% se elimina por vía renal.

Las reacciones cutáneas pruriginosas con o sin rash asociado se producen hasta en un 6%, son generalmente autolimitadas y pocas veces son reacciones graves de hipersensibilidad. Las reacciones gastrointestinales consisten en náuseas, anorexia y dolor abdominal que en raras ocasiones son severas. Puede causar elevaciones transitorias de la bilirrubina y en combinación con isoniacida la hepatotoxicidad es más frecuente. Se ha descrito trombocitopenia y síndrome pseudogripal durante la pauta de tratamiento intermitente. Típicamente causa una coloración anaranjada de los fluidos corporales (esputo, orina, lágrimas, etc.) que se debe advertir al paciente.

Pirazinamida

La pirazinamida es un fármaco de primera línea para todas las formas de tuberculosis. Actúa principalmente sobre los microorganismos de división lenta y en medio ácido y por tanto sobre los bacilos residentes en los macrófagos. El mecanismo de acción no es del todo conocido, aunque podría consistir en la inhibición de la síntesis del ácido micólico.

Presenta una rápida absorción oral y amplia distribución por los órganos y tejidos así como por el líquido cefalorraquídeo, donde alcanza concentraciones parecidas a las plasmáticas. El metabolismo es hepático, mediante los procesos de hidrólisis (produciendo un metabolito activo) e hidroxilación. El tiempo de semivida es de 9 a 10 h, pudiendo ser superior en pacientes con insuficiencia renal. En las primeras 24 h el 70% del producto se elimina por la orina, en forma de metabolitos o como principio activo inalterado.

El principal efecto adverso de la pirazinamida es la hepatotoxicidad, que se relaciona con la dosis. Con el uso de dosis habituales (25 mg/kg) la frecuencia de hepatotoxicidad es inferior al 1%. Es también causa frecuente de poliartralgias e hiperuricemia asintomática aunque en raras ocasiones requiere el ajuste de dosis o la suspensión del tratamiento. Otros efectos adversos son las náuseas, anorexia o rash cutáneo.

Etambutol

El etambutol se considera un fármaco de primera línea para todas las formas de tuberculosis y es incluido en las fases iniciales de muchas pautas dado que suprime la proliferación de los bacilos resistentes a isoniacida. Las resistencias al etambutol se desarrollan con mucha lentitud. Su mecanismo de acción radica en la alteración de la biosíntesis de la pared celular de los bacilos.

El etambutol presenta una rápida absorción por vía oral, presentando concentraciones terapéuticas en las primeras 2 a 4 h de su administración. Un 75% del producto se elimina de forma inalterada por la orina en las primeras 24 h. El tiempo de semivida es de unas 2 a 4 h.

El principal efecto adverso del etambutol es la neuritis óptica con una disminución de la agudeza visual o una reducida discriminación de los colores que puede afectar a uno o los dos ojos. Se trata de un efecto relacionado con dosis diarias superiores a 15 mg/kg. Una pauta intermitente podría reducir la probabilidad de presentar este efecto. Los pacientes que inician una pauta con etambutol deben realizar un test de agudeza visual y de discriminación de colores que se debe monitorizar mensualmente si el tratamiento presenta una duración superior a dos meses, a altas dosis o en pacientes con cierto grado de insuficiencia renal. Raramente el etambutol puede producir reacciones cutáneas. En los niños, durante los dos primeros meses se pueden administrar dosis de etambutol de 15 a 25 mg/kg al presentar niveles plasmáticos inferiores del fármaco¹¹⁵. En niños pequeños que no colaboran en la exploración se pueden realizar potenciales visuales evocados¹¹⁶.

Estreptomicina

Fue el primer fármaco activo que se empleó para el tratamiento de la tuberculosis. La aparición de otros fármacos eficaces por vía oral y el tratamiento combinado permitieron reducir su utilización.

Otros agentes antituberculosos

Existen otros agentes con actividad frente a M.tuberculosis, cuyo uso se limita en combinación con otros agentes de primera línea y en sustitución de aquellos que no se han demostrado eficaces. Tienen una mayor toxicidad y su coste es muy superior al de los fármacos anteriormente descritos, y con excepción de las fluoroquinolonas, su actividad frente a M.tuberculosis es muy inferior a la de los fármacos de primera línea. Con el uso de estos fármacos pueden aparecer resistencias con facilidad y por tanto requieren un mayor control por parte de un especialista.

Otras rifamicinas

Son un grupo de antimicrobianos especialmente efectivos en el tratamiento de infecciones causadas por micobacterias y en todas ellas el principal mecanismo de acción es la inhibición de la síntesis de RNA en organismos procariotas. Habitualmente se consideran agentes antituberculosos en ciertas situaciones, especialmente por intolerancia a la rifampicina o en pacientes en tratamiento con antirretrovirales por su menor capacidad de presentar interacciones farmacológicas. La rifabutina presenta también una rápida absorción oral y se localiza preferentemente en órganos y tejidos debido a su elevada lipofilia. Su metabolismo es principalmente hepático y la eliminación tanto renal como por la bilis. El tiempo de semivida promedio es elevado, de 45 h. La capacidad de inducción de enzimas hepáticas es muy inferior a la de rifampicina. La rifabutina puede ser causa de neutropenia severa (hasta 2%) sobre todo en dosis elevadas, con la pauta diaria y en pacientes infectados por el VIH. En combinación con antimicrobianos macrólidos u otros fármacos con capacidad para reducir la eliminación de rifabutina, ésta puede ser causa de uveítis. Al igual que con la rifampicina, la rifabutina se asocia a incrementos asintomáticos de las enzimas hepáticas y en menos de un 1%, con hepatits clínica. Puede ser causa también de efectos gastrointestinales, reacciones cutáneas, poliartralgias, pseudoictericia y síndrome pseudogripal. Causa también una coloración anaranjada de los fluidos corporales.

Las quinolonas, sobre todo la moxifloxacina y la levofloxacina tienen actividad bactericida contra el M. tuberculosis. Las resistencias que aparecen a las quinolonas son de tipo cruzado y abarca toda la clase de estos antimicrobianos. Por ello se han utilizado sólo en combinación con otros agentes y en los esquemas terapéuticos en que no se pueda utilizar la pauta inicial estándar.

La protionamida, similar a la etionamida, es un fármaco bacteriostático que se ha usado principalmente en los casos en que otros fármacos han sido ineficaces o están contraindicados. Puede presentar resistencia cruzada con la isoniacida.

La cicloserina es otro fármaco con actividad contra el M. tuberculosis, sobre todo en medio alcalino. No presenta resistencias cruzadas con los demás agentes antituberculosos y su uso se limita al tratamiento en combinación cuando los compuestos considerados de primera línea son ineficaces.